Ambati M, Apicella I, Wang SB et al. Identification of fluoxetine as a direct NLRP3 inhibitor to treat atrophic macular degeneration. Proc Natl Acad Sci USA, 2021;118:e2102975118.

La forme atrophique de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (atrophie géographique) touche près de 200 millions de personnes dans le monde avec une intrication plus ou moins importante avec les formes exsudatives de la maladie. Malgré des dizaines d’essais cliniques réalisés depuis deux décennies, aucun traitement n’a encore prouvé son efficacité, même pour ralentir le processus d’atrophie de l’épithélium pigmenté (EP) et des photorécepteurs en regard [1].

Dans l’atrophie géographique, la perte de vision est associée à des lésions de l’EP et des macrophages [2]. La mort des cellules de l’EP est due en partie à l’accumulation d’ARN Alu, qui est un transcrit non codant d’un rétrotransposon humain [3]. Les rétroposons correspondent à des séquences d’ADN endogènes capables de se déplacer et surtout de se multiplier dans le génome de l’hôte, donnant naissance à des séquences répétées dispersées ; l’ARN des rétroposons peut être rétrotranscrit en ADN. Cet ARN Alu est cytotoxique et active le NLRP3-ASC (nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat receptor, and pyrin domain-containing protein 3). L’activation de cet inflammasome se produit tant dans les cellules de l’EPR que dans les macrophages et entraîne la mort des cellules rétiniennes.

Dans cet article publié en octobre 2021, les auteurs montrent que la fluoxétine, vendue en France sous la dénomination de Prozac®, un médicament ayant une AMM pour le traitement de la dépression, inhibe l’activation de l’inflammasome NLRP3-ASC et la libération de cytokines inflammatoires dans les cellules de l’EP et les macrophages. Les auteurs montrent également que chez la souris, la fluoxétine administrée en intravitréen, contrairement à plusieurs autres antidépresseurs, réduit la dégénérescence de l’EP déclenchée par l’ARN Alu. Enfin, en analysant deux bases de données d’assurance maladie comprenant plus de 100 millions d’Américains, ils remarquent une réduction du risque de développer une atrophie géographique chez les patients souffrant de dépression et traités par la fluoxétine.

Ces éléments incitent tout au moins à considérer la fluoxétine comme un candidat potentiel pour le traitement de l’atrophie géographique avec une protection de l’épithélium pigmentaire et une diminution de l’inflammation.

Bibliographie

1. Mitchell P, Liew G, Gopinath B et al. Age-related macular degeneration. Lancet, 2018;392:1147-1159.
2. Ambati J, Fowler BJ. Mechanisms of age-related macular degeneration. Neuron, 2012;75:26-39.
3. Kaneko H,[...]

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